汇总：国内已上市单抗生物类似药全景图

来源：药渡

撰文：书本滑     编辑：安非他命

随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，以原研生物药为基础开发的生物类似药进入发展快车道。2016-2020年迎来了单抗生物药的专利到期高峰，全球范围内生物类似药的大市场来临。面对市场机遇的到来，国内企业也积极参与生物类似药的市场研发。

生物类似药从分类上包括蛋白多肽类和单抗类生物类似药。在药渡前几天的文章中，介绍了生物类似药的价格和成本节约机制，文章传送门：百亿生物类似药市场的“冰与火”：成本节约与价格冲击。

本文将聚焦单抗生物类似药类药物的评审。2019年2月，NMPA批准复宏汉霖的汉利康生物类似药上市，为国内首个批准上市的生物类似药，至今已有29个生物类似药获得批准上市。本文将基于已上市品种的角度，通过案例分析总结生物类似药审评的要点。

表1. 单抗类生物类似药上市品种汇总，来源：NMPA，截至2023年6月30日

关于生物类似药的开发可以有两种路径，一是基于适应症外推（适应证外推是指在生物类似药研发中，批准一个没有与原研药进行直接临床比对研究的适应症）的路径进行开发申报，基于原研参照药已在国内获批的适应症；第二是按照2.2类申报，新增适应症。

利妥昔单抗 1原研公司：Genentech

利妥昔单抗由Genentech公司原研，1997年获得美国FDA批准上市，通用名为利妥昔单抗（Rituximab）。

2000年在中国上市，商品名为美罗华^®，批准的适应症包括：

（1）非霍奇金淋巴瘤：先前未经治疗的CD20阳性IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者，应与化疗联合使用；初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后，达完全或部分缓解后的单药维持治疗；复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。
（2）慢性淋巴细胞白血病：与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。

复宏汉霖、信达、正大天晴的临床开发均进行了I期PK、III期PK、III期有效性和安全性评价，均以利妥昔原研参照药做对比。信达I期PK研究入组的是CD20阳性B细胞淋巴瘤受试者；III期PK研究及有效性和安全性评价中，入组的是弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。复宏汉霖I期PK研究入组的是中重度活动性类风湿关节炎受试者；III期入组人群为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。

只需证明弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者人群中，生物类似药与原研参照药具有等效，生物类似药即可批准原研在国内批准的其他适应症。

在PK评价和有效性与安全性评价过程中，同时评价免疫原性，免疫原性主要通过检测抗药抗体和中和抗体发生率来评价。

另外，复宏汉霖于2020年4月获批新增适应症，基于I期PK（RA患者）与原研对比，以及III期确证性临床（随机、双盲、安慰剂对照）。

阿达木单抗 2原研公司：雅培

原研药阿达木单抗注射液最早由美国雅培公司开发，2002年12月获准在美国上市，规格：40mg/0.8ml，商品名：HUMIRA^®。目前HUMIRA^®已在90多个国家和地区上市。阿达木单抗注射液于2010年首次在中国上市，规格：40mg/0.8ml，商品名：修美乐^®。目前已获批适应症包括：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、葡萄膜炎、儿童斑块状银屑病、克罗恩病和多关节型幼年特发性关节炎。

国内阿达木单抗生物类似药最先上市的是百奥泰的格乐立，于2019年12月获得NMPA的批准，其后多家生物类似药上市，现已达7家。

国内已上市的生物类似药均进行了I期PK、III期PK研究，以及III期有效性与安全性评价。并与原研参照药做对比，考察PK以及临床终点指标是否具有相似性。PK主要指标考察AUC0-t（0-t的药时曲线面积）、Cmax（最大血药浓度），次要评价指标为AUC0-∞（总药时曲线面积）。

已上市阿达木单抗生物类似药的I期PK研究均为健康受试者入组，III期PK与有效性和安全性，信达入组人群为活动性强直性脊柱炎患者；正大天晴为活动性强直性脊柱炎患者；君实为RA患者；复宏汉霖为中重度斑块状银屑病患者。

贝伐珠单抗 3原研公司：罗氏

贝伐珠单抗（bevacizumab）是由Roche Pharma（Schweiz）Ltd.研发、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化IgG1 单克隆抗体，通过阻断游离VEGF与其受体（Flt-1和KDR）结合，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。

贝伐珠单抗最早于2004年2月获得美国FDA批准，联合以氟尿嘧啶为基础的化疗方案，用于初治转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治疗，商品名为Avastin^®。截至目前，Avastin^®已获美国FDA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、mCRC、复发性胶质母细胞瘤、转移性肾癌、宫颈癌和卵巢癌等肿瘤适应症。Avastin^®（中国商品名为安维汀^®）于2010年2月获中国食品药品监督管理局批准进口注册，适应症为mCRC，后增加非鳞 NSCLC适应症，2020年批准胶质瘤，2021年批准宫颈癌适应症。

国内第一家贝伐珠单抗生物类似药为齐鲁的安可达，现国内已有10家生物类似药批准上市。

已上市的贝伐珠生物类似药的临床开发路径，均是I期PK、III期PK、III期有效性与安全性同原研参照药物的对比评价研究。

I期PK为健康成年人志愿者，III期入组受试者分别为正大天晴：非鳞状非小细胞肺癌，主要终点为18周ORR；信达：晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；盛迪亚：晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；山东博安：转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；海正：非鳞状细胞NSCLC；百奥泰：非鳞状细胞NSCLC；东曜：晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌；复宏汉霖：结直肠癌。

曲妥珠单抗 4原研公司：罗氏

注射用曲妥珠单抗是罗氏公司原研的产品，于2002年9月在我国获得批准应用于单药治疗人表皮生长因子受体-2（HER2）过度表达的转移性乳腺癌，此后于2006年5月获得批准，将适应症延展至联合紫杉醇或者多西他赛，用于HER2过度表达转移性乳腺癌的治疗，在2008年12月获得批准用于HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗。在2012年8月获得批准用于治疗HER2过度表达的转移性胃癌的治疗。于2018年7月获批乳腺癌辅助治疗适应症下同期联合化疗治疗方案的批准。于2019年1月获批与化疗联合新辅助治疗，继以辅助治疗，用于局部晚期（包括炎性）或者肿瘤直径>2cm的乳腺癌。

目前，曲妥珠单抗生物类似药国内批准2家，分别是复宏汉霖和海正。

复宏汉霖开展了I期PK研究以及III期有效性与安全性评价，I期入组为健康成年志愿者，III期入组受试者为HER2-过度表达转移性乳腺癌患者。在PK以及有效性与安全性评价的同时，进行免疫原性评价。

英夫利昔单抗 5原研公司：杨森

注射用英夫利西单抗由Janssen Biologics B.V.原研，1998年获得美国FDA批准上市，1999年在欧盟上市，2006年获批进口中国，商品名：类克，规格为100mg/瓶。批准的适应症包括：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病、银屑病、成人溃疡性结肠炎。

目前，NMPA共批准3家生物类似药上市，分别是海正、迈博太科和嘉和生物。

临床开发路径，I期PK对比研究：迈博太科、海正和嘉和生物均入组健康成年志愿者，III期PK对比研究：迈博太科入组成人中重度活动性类风湿关节炎（RA）患者；海正生物入组中重度斑块型银屑病患者；嘉和生物入组中重度活动性类风湿关节炎患者。PK评价指标均为AUC0-t、Cmax和AUC0-∞，其中AUC0-t为主要评价指标。

III期有效性与安全性对比研究，均以临床终点为指标，与参照药进行对比研究。在PK及有效性与安全性评价过程中，进行免疫原性对比研究。

托珠单抗 6原研公司：中外制药株式会社

托珠单抗是一种重组人源化抗人白介素6（IL-6）受体单克隆抗体，可特异性地结合可溶性和膜结合性IL-6受体，并抑制由IL-6受体介导的信号转导。托珠单抗（中国商品名：雅美罗^®）自2005年以来，先后在日本、美国、欧洲和中国多个国家和地区上市。目前，在我国已获批用于类风湿关节炎（RA）、全身型幼年特发性关节炎（sJLA）、细胞因子释放综合征（CRS）等适应症。

目前，国内批准2家生物类似药上市，分别是百奥泰和丽珠。

临床开发路径均是I期PK、III期PK和III期有效性与安全性对比研究，I期入组为健康成年志愿者，III期入组患者为MTX反应不佳的RA受试者。

地舒单抗 7原研公司：安进

地舒单抗由安进公司原研开发，2010年在美国和欧盟上市，2020年6月获批在中国上市，商品名：普罗力/Prolia，规格：60mg（1.0ml）/支（预充式注射器），用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症，推荐剂量为60 mg，单次皮下注射，每6个月给药一次。

目前国内有2家生物类似药批准上市，分别是山东博安和泰康生物。

●小结●

从以上的案例分析总结：生物类似药临床开发路径需进行I期PK、III期PK对比研究，已上市的品种中只有利妥昔单抗I期入组受试者为患者，其余I期入组受试者均为健康志愿者，PK研究的指标为AUC0-t、Cmax和AUC0-∞，其中AUC0-t为主要评价指标，90%CI的范围为80%-125%。III期为基于终点的对比研究，入组患者通常选择一个适应症即可，然后适用适应症外推。

在进行PK研究及有效性与安全性研究过程中，进行免疫原性对比研究，免疫原性主要通过检测抗药抗体和中和抗体发生率来评价。

新增适应症则不能基于与原研参照药的对比研究，需进行III期确证性临床。

参考资料：

1. 药渡数据库

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。